El trastorno del espectro autista tiene dos síntomas centrales: un déficit en la comunicación social y los comportamientos repetitivos y / o intereses restringidos. Actualmente, no hay un medicamento aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos para estos síntomas centrales.
Este artículo revisará los orígenes biológicos del déficit de la función social asociado con el autismo y las terapias farmacológicas para tratarlo.
¿Qué es el autismo?
El trastorno del espectro autista, es una alteración del desarrollo neurológico definido por el comportamiento que afecta a casi el 2% de los niños. Este es un trastorno muy heterogéneo con muchas comorbilidades psiquiátricas y médicas asociadas, pero los síntomas centrales específicos definen su diagnóstico.
¿Qué es lo que caracteriza al autismo?
El trastorno del espectro autista se caracteriza por un déficit en la comunicación social con presencia de intereses y / o comportamientos repetitivos y / o restringidos.
Hasta hace poco, el déficit en la función social y la comunicación se consideraban dos síntomas centrales separados. Una coherencia en la definición de autismo a medida que ha evolucionado durante el siglo pasado es que su definición siempre incluye un déficit en la función social.
Un poco de historia sobre el autismo
Bleuler
Introdujo el término “autismo” en 1911 para describir a adultos con esquizofrenia. Se cree que “autismo” deriva del término freudiano “autoerotismo”, usado para describir una etapa pre-infantil de pensamiento alucinatorio muy calmante e inmadura.
Otros sugieren se originó del latín “Autismus”, derivado del griego “autos”, que significa self, describiendo las condiciones en las que los pacientes están mórbidamente autoabsorbidos.
Piaget
Primero aplicó el término a los niños para describir una etapa preverbal del desarrollo infantil. En la primera mitad del siglo XX, psicólogos y psiquiatras reconocieron un tipo de esquizofrenia de la infancia similar al autismo.
Década de 1940
Dos practicantes de forma independiente utilizaron por primera vez el término autismo para describir un síndrome de psicopatología infantil. En 1943, Kanner usó la palabra autismo para describir un síndrome en niños con obsesión, estereotipia, ecolalia y falta casi total de interacción con personas.
Hans Asperger, psicólogo infantil, describió un trastorno con falta de empatía, poca capacidad para entablar amistades, conversación unilateral, absorción intensa y movimientos torpes. Este síndrome más tarde se conocido como Síndrome de Asperger.
Década de los 80’s hasta la actualidad
La psiquiatría consideró que el autismo era parte de la esquizofrenia infantil hasta 1980, cuando se describió como su propia entidad en el Manual estadístico de diagnóstico de los trastornos mentales (DSM-III). En 1987, el DSM-III introdujo la categoría de Trastorno generalizado del desarrollo.
En 1994, el DSM-IV reconoció oficialmente el Síndrome de Asperger, como un déficit en la función social junto con intereses y / o comportamientos repetitivos y / o restrictivos, sin deterioro temprano del lenguaje.
La versión más reciente del DSM (DSM-V) ha cerrado el círculo, eliminando las subcategorías de Trastorno generalizado del desarrollo.
Antes del DSM-V, el autismo se diagnosticaba por el deterioro de interacciones sociales y la comunicación junto con la presencia de movimientos repetitivos y / o intereses restrictivos. Actualmente, se postula que las interacciones sociales y la comunicación están tan relacionadas entre sí que es difícil separarlas.
Por lo tanto, se ha combinado estos dos impedimentos para definir uno de los impedimentos centrales como una anormalidad significativa en la comunicación social.
Desarrollo social y autismo
El estudio de niños que desarrollan el trastorno del espectro autista, ha informado nuestro conocimiento del desarrollo social temprano. El comportamiento social temprano se ha estudiado mediante la revisión de videos de fiestas de primer cumpleaños de niños eventualmente diagnosticados con autismo.
Osterling y Dawson demostraron en un estudio realizado en 1994, que los niños diagnosticados con autismo tienen significativamente menos comportamientos de señalar y mostrar y menos mirar a las personas y orientarse a su nombre en comparación con sus compañeros de desarrollo normal.
También descubrieron que los niños con autismo usaban menos gestos y mostraban movimientos motores más repetitivos que los otros niños, pero solo los niños con autismo miraban a las personas y se orientaban a su nombre menos que sus pares sin autismo.
Diferencia del autismo y desarrollo normal
Uno de los déficit sociales frecuentes en los niños con trastorno del espectro autista, es la falta de gestos sociales no verbales como señalar, mostrar y dar. El señalamiento comienza a desarrollarse alrededor de los 8 meses de edad y debe constituir la mayoría de los gestos al año de edad.
Señalamientos protoimperativo y protodeclarativo
Dos tipos de apuntes se desarrollan durante la infancia. El señalamiento protoimperativo, un gesto que indica lo que un niño quiere, está ausente en el desarrollo en niños pequeños con autismo, aunque a veces se desarrolla en niños mayores.
El señalamiento protodeclarativo es un gesto de atención conjunta que se utiliza para compartir experiencias. Otros gestos protodeclarativos importantes que se desarrollan en la primera infancia incluyen “mostrar” y “dar”.
Al “mostrar” gestos, un niño trae un objeto de interés a alguien y extiende los brazos para sostener el objeto hacia la cara de una persona para compartir su interés. Al “dar” gestos, un niño coloca un objeto en la mano de alguien para compartir el objeto de interés con la persona. Estos gestos están ausentes en los autistas.
La atención visual
Las medidas cuantitativas del comportamiento temprano se han concentrado en la atención visual. Los niños diagnosticados con trastorno del espectro autista, demostraron diferentes patrones de atención visual a la animación de luz puntual que simulaba movimientos humanos a los 15 meses de edad en comparación con los otros niños.
Los estudios de movimiento ocular demostraron que los niños que desarrollaron autismo miraban la boca en lugar de los ojos a los 15 meses de edad cuando miraban caras. Jones y Klin demostraron en un estudio que los niños con trastorno del espectro autista pierden la preferencia normal de la atención a los ojos al mirar caras en el primer año de vida.
Déficit de habilidades sociales
Los déficits de habilidades sociales en individuos con trastorno del espectro autista de alto funcionamiento (HFASD siglas en inglés) se atribuyen a la falta de componentes cognitivos, incluida la teoría de la mente y la competencia pragmática, velocidad de procesamiento cognitivo y procesos de planificación.
El Síndrome de Asperger, proporciona una idea de las sutilezas del déficit cognitivo en la función social: sus componentes particulares de la competencia lingüística son deficientes. Además, tienen la habilidad adecuada de vocabulario y gramática pero poca inferencia y comprensión de la narrativa.
Aunque se cree que las personas con Asperger tienen un pobre sentido del humor, en realidad tienen un déficit de gelotofilia (distrutan reírse de sí mismo) pero muestran catagelasticismo (placer al reírse de los demás).
A pesar de la investigación que define los déficits cognitivos básicos que subyacen en autistas, es importante recordar que el déficit neurofisiológico clave es probablemente a nivel celular, una disfunción del sistema nervioso. Por lo tanto, la disfunción a nivel de los sistemas neuronales puede expresarse de una manera ligeramente diferente dependiendo de otros factores, lo que conduce a la heterogeneidad que encontramos en la población con trastorno del espectro autista.
Fisiopatología general del autismo
Anormalidades Neuropatológicas
Se han reportado anormalidades en casi todas las regiones del cerebro, desde el tronco encefálico inferior hasta la corteza, en individuos con TEA. Primero se informaron anomalías en el cerebelo y el tronco encefálico:
- Cambios en el volumen cerebeloso
- Agenesia del vermis
- Pérdida de células de Purkinje y granulosa
- Cambios en el núcleo olivar inferior
- Disminución en el tamaño neuronal y la densidad neuronal en el sistema límbico
- Reducción del hipocampo se reduce
- Disfunción de la amígdala
El crecimiento cerebral en algunas personas con autismo parece acelerado durante los primeros años de vida, seguido de una disminución prematura en la primera infancia. La aceleración temprana en la circunferencia de la cabeza está relacionada con el aumento del volumen cerebral, tejido no neural y líquido cefalorraquídeo.
Se ha informado un aumento en el volumen de sustancia gris y blanca. El aumento del volumen de sustancia blanca se ha atribuido a fibras de asociación más cortas en los lóbulos frontal y temporal, que altera las comunicaciones intercorticales y lleva a un déficit en la integración cortical a gran escala que se requiere para el lenguaje, la regulación del comportamiento e interacciones sociales.
Otras anormalidades corticales de la sustancia gris, son las minicolumnas corticales más pequeñas, más compactas y numerosas, particularmente en las áreas frontotemporales. Esto se asocia con una reducción en el espacio periférico de neuropilos, un espacio que contiene interneuronas inhibidoras del ácido gamma aminobutírico (GABA).
La asociación de tics y movimientos repetitivos y la respuesta a medicamentos antipsicóticos implican circuitos de ganglios basales en el Asperger. Los ganglios basale son esenciales en el movimiento ocular, la coordinación, la modulación sensorial y el control de la inhibición, todas las funciones neurológicas afectadas en el trastorno de espectro autista.
Anormalidades del neurotransmisor
El trastorno del espectro autista está asociado con múltiples anormalidades neurotransmisoras, en la dopamina, norepinefrina, serotonina y aminoácidos como el glutamato y el GABA). Se cree que el desequilibrio de la excitación a la inhibición produce hiperexcitabilidad cortical, asociado con sintomatología de autismo como hipersensibilidad auditiva-táctil y convulsiones.
Los neurotransmisores GABA-A pueden ser excitadores o inhibidores, dependiendo del nivel de cloruro intracelular, que está regulado por el equilibrio entre el transportador de catión-cloruro NKCC1 y el exportador KCC2. Normalmente, temprano en la vida, la expresión de KCC2 aumenta significativamente, disminuyendo así el cloruro intracelular, lo que hace que los canales GABA-A sean inhibitorios. Se cree que en el autismo falla este cambio de desarrollo en la expresión de KCC2, lo que resulta en que GABA-A permanezca excitador
Existen múltiples etiologías para las anomalías de neurotransmisores, incluidas las mutaciones genéticas y las alteraciones metabólicas. Las anormalidades en el metabolismo que se encuentran en el cerebro de los autistas pueden alterar el metabolismo del glutamato.
Los trastornos metabólicos asociados, como la deficiencia succínica de semialdehído deshidrogenasa y los trastornos mitocondriales, pueden influenciar la neurotransmisión GABAérgica.
La producción de neurotransmisores puede verse alterada por anormalidades metabólicas asociadas con alteraciones en el metabolismo de folato o tetrahidrobiopterina.
Un neurotransmisor cada vez más reconocido que tiene un papel en el autismo, particularmente en el deterioro social, es la oxitocina, que modula la actividad de regiones cerebrales clave asociadas con la cognición social durante tareas socialmente relevantes.
Desordenes metabólicos
Varios trastornos metabólicos asociados con el autismo tienen tratamientos asociados. El folato es esencial para muchos procesos metabólicos, el Asperger está asociado con polimorfismos en genes relacionados con el folato y su transporte a través de la barrera hematoencefálica.
También se ha asociado niveles más bajos de cobalamina y de la tetrahidrobiopterina (BH4), que es crítica para la función cerebral, incluida la producción de neurotransmisores, descomposición de la fenilalanina y producción de óxido nítrico.
La deficiencia de carnitina puede ser común en el trastorno de espectro autista, según los rangos de referencia para adultos, y un defecto en el gen que codifica la primera enzima en la biosíntesis de carnitina es un factor de riesgo.
Anormalidades inmunes
El trastorno del espectro autista está asociado con autoanticuerpos contra el tejido neural, incluidas las proteínas del filamento neurona-axón, los neurofilamentos cerebelosos, la proteína básica de mielina y receptores de serotonina.
Estudios recientes implican anticuerpos maternos que al parecer se unen e interrumpen el desarrollo del cerebro fetal prenatalmente. Se han identificado niveles elevados de citocinas en el líquido cefalorraquídeo y la sangre, particularmente en las citocinas asociadas con el sistema inmune.
El Asperger se ha asociado con infecciones prenatales y postnatales, autoinmunidad familiar e inflamación gastrointestinal, lo que sugiere aún más un papel para el sistema inmune.
Desequilibrio de microbioma
Cada vez hay más pruebas de que los billones de microbios que habitan en el tracto digestivo humano, conocido como microbioma entérico, desempeñan un papel en el desarrollo y el comportamiento del cerebro. En el autismo hay alteración del mismo.
La alteración del microbioma puede estar asociada con niños que tienen síntomas gastrointestinales en el momento o antes del inicio de los síntomas de autismo.
Circuitos cerebrales específicamente involucrados en interacciones sociales
El comportamiento social implica una amplia gama de procesos cognitivos, que incluyen percepción, atención, memoria, motivación y emoción. La corteza prefrontal medial, la unión temporoparietal y el surco temporal posterior están involucrados en el desarrollo de la teoría de las habilidades mentales.
Mientras que las estructuras límbicas que incluyen la amígdala, la ínsula y el estriado ventral están íntimamente involucradas en la percepción emocional, la expresión y la regulación.
Medidas de resultado para evaluar la función social
La gran mayoría de los ensayos clínicos utilizan resultados informados por los padres. La Lista de verificación de comportamiento aberrante (ABC, por sus siglas en inglés), una medida de los comportamientos disruptivos, es más común, mientras que los ensayos que se centran en los síntomas sociales, comúnmente usan la Escala de respuesta social (SRS).
A pesar de que algunos estudios demostraron un gran efecto placebo con el SRS, en otro estudio de los resultados para el grupo controlado, los ensayos de intervención de habilidades sociales encontraron que el SRS demostró un gran tamaño del efecto.
Los estudios psiquiátricos utilizan ampliamente la escala de Clínica Global de Impresión Clínica (CGI). Una escala basada en el CGI específica para Asperger, conocida como la Escala de Impresión Clínica de Autismo de Ohio, se ha desarrollado y validado, se ha encontrado que es confiable en todas las culturas.
Muchos ensayos clínicos han medido el cambio en los síntomas de autismo utilizando la Escala de Calificación de Autismo Infantil (CARS) o el Programa de Observación de Diagnóstico de Autismo (ADOS), aunque estos son instrumentos diseñados para el diagnóstico.
El uso de ciertas tecnologías
Más allá de las medidas de resultado tradicionales estándar, los investigadores han utilizado tecnología para desarrollar medidas de resultado más objetivas. El análisis de imágenes de movimientos con instrumentos como la cámara Kinect se ha utilizado para cuantificar movimientos repetitivos.
Los estímulos visuales sociales, como las caras con diversas emociones, se utilizan junto con dispositivos de seguimiento ocular para controlar los cambios en la atención visual.
Por último, los ensayos clínicos están utilizando imágenes funcionales en individuos con trastornos del espectro autista para determinar los cambios en la activación y la conectividad de regiones clave del cerebro para validar la efectividad del tratamiento.
Algunos instrumentos representan situaciones sociales muy artificiales que pueden no representar situaciones del mundo real, particularmente por la espontaneidad y la dinámica necesarias para la competencia social. Claramente, se deben desarrollar mejores medidas de resultado utilizando interacciones sociales más naturales para predecir mejor los resultados.
Tratamientos farmacológicos para mejorar la interacción social en el autismo
El tratamiento estándar de atención para los síntomas centrales de autismo, particularmente las interacciones sociales, es la terapia conductual. Sin embargo, dicha terapia requiere un compromiso de tiempo completo con un terapeuta individual durante varios años, comenzando temprano en la vida
Por lo tanto, los tratamientos con fármacos seguros y efectivos pueden aumentar las intervenciones conductuales y educativas disponibles y podrían acelerar el logro de resultados óptimos en el trastorno del espectro autista.
El desarrollo de tratamientos farmacológicos para el autismo utiliza varios enfoques:
- Un enfoque se dirige a las vías neuronales involucradas en la cognición social mediante la manipulación de neurotransmisores específicos.
- El otro apunta a anormalidades fisiológicas específicas del cerebro o anormalidades sistemáticas no cerebrales para mejorar la función cerebral general.
Medicación o Agentes farmacológicos para el tratamiento de Autismo
Antipsicóticos
Los únicos medicamentos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para autistas son los antipsicóticos atípicos, indicados para la irritabilidad.
Los informes repetidos documentan mejoras en los comportamientos disruptivos con risperidona y aripiprazol, pero otros difieren sobre si estos medicamentos mejoran la función social como un beneficio secundario.
En 2013, Scahill et al. [127] realizóun estudiosecundario de dos ensayos clínicos de risperidona publicados anteriormente, uno doble ciego controlado con placebo (DBPC) (n = 101) [128] yun ensayo de eficacia comparativa que examinó el tratamiento con risperidona con y sin capacitación de los padres (n = 124).
Se encontró una mejora significativa en la subescala ABC-Social Retiro (ABC-SW) con un tamaño de efecto medio. En un ensayo DBPC de tamaño mediano (n = 39) de risperidona, se informaron mejoras significativas en la “capacidad de respuesta social” para los niños que toman risperidona.
Estudios con resultados mixtos:
Sin embargo, dos estudios de seguimiento no controlados demostraron efectos mixtos de los síntomas sociales con el tratamiento con risperidona a largo plazo:
- En un estudio de seguimiento de 21 meses después de un estudio DBPC, las mejoras tanto en ABC-SW (n = 83) como en las habilidades sociales en la Escala de Comportamiento Adaptativo de Vineland (VABS) (n = 76) mostraron una relación positiva con la exposición a la risperidona.
- En contraste, en un estudio longitudinal de 10 años, los 33 niños que supuestamente mejoraron con risperidona, mostraron una mejoría en el enfoque y la agresión, pero no hubo cambios significativos en el SRS.
Aunque los antipsicóticos atípicos son beneficiosos, los efectos perjudiciales sobre el metabolismo de los lípidos y glucosa, peso corporal, mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2, discinesia tardía son preocupantes. Por lo tanto, se necesitan medicamentos seguros alternativos que afecten los procesos fisiopatológicos objetivo y traten los síntomas centrales de autismo.
Modulación GABAérgica
Arbaclofeno
El baclofeno es un agonista de GABA-B que se usa para tratar la espasticidad. Debido a que se cree que el isómero S tiene efectos adversos como la somnolencia, se modificó la molécula para crear el Arbaclofeno.
Un estudio de 8 semanas incluyó a 32 niños y adolescentes con autismo y alta irritabilidad, la mejora se produjo en la mayoría de los resultados medidos, incluido el SRS.
Otro estudio de 12 semanas de prueba DBPC de 150 niños, adolescentes y adultos jóvenes con autismo y función social reducida no mostró mejoras en la medida de resultado primaria, el ABC-SW. Sin embargo, un análisis por protocolo demostró una mejora significativa en la subescala de Socialización VABS.
Bumetanida
El diurético bumetanida, un antagonista importador de cloruro, ataca las anormalidades en los niveles intracelulares de cloruro de GABA-A. En el primer estudio, 60 niños con autismo recibieron 1 mg de bumetanida al día durante 3 meses. La bumetanida mejoró las puntuaciones en los CARS, pero la subescala de reciprocidad ADOS no mejoró.
En el segundo estudio, un DBPC grande (n = 80), seis centros de 3 meses con tres dosis (0.5 mg, 1.0 mg o 2.0 mg dos veces al día), la bumetanida mejoró los puntajes en CARS y SRS.
El tratamiento fue bien tolerado en estos estudios con algunos pacientes que mostraron hipocalemia leve que requirió suplementos de potasio.
Otros estudios midieron los biomarcadores de la cognición social durante el tratamiento abierto con bumetanida. Diez meses de tratamiento con bumetanida en adolescentes y adultos jóvenes (n = 7) mejoraron el reconocimiento de las emociones y la activación en áreas de percepción social y emocional durante la visualización de caras emocionales.
En un estudio sobre la misma población más dos participantes adicionales (n = 9), la bumetanida normalizó la activación de la amígdala durante una tarea de contacto visual restringido y aumentó el tiempo dedicado a mirar los ojos con estímulos faciales.
Glutamato Neurotransmisión
La memantina, un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, ha sido investigada por su capacidad para mejorar la función social en estudios abiertos y controlados.
Un gran estudio (n = 151) informó un comportamiento social mejorado en niños y adultos jóvenes con trastorno del espectro autista.
La memantina mejoró significativamente las puntuaciones de SRS en un pequeño (n = 18) demostrado en estudio de 12 semanas en adultos con HFASD.
En otro estudio (n = 121) DBPC de 12 semanas, la memantina de liberación prolongada una vez al día no afectó significativamente el SRS. Por lo tanto, los estudios de DBPC no muestran una mejoría en los síntomas sociales con memantina, aunque sí sugieren un excelente perfil de seguridad.
Propranolol
El propranolol es un bloqueador del receptor beta-adrenérgico. Los efectos periféricos se dirigen principalmente al sistema nervioso autónomo, donde el propranolol afecta principalmente la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Los objetivos centrales incluyen los circuitos generalizados de noradrenalina, incluidos los centros en el tronco encefálico, la corteza y, en particular, la amígdala.
El propranolol se informó por primera vez para mejorar los comportamientos sociales y el habla en un pequeño (n = 8), estudio de 4 a 19 meses de adultos con autismo.
Un estudio de caso reciente demostró que el tratamiento prolongado (varios meses) con propranolol mejora los comportamientos hipersexuales en individuos con trastorno del espectro autista.
En un estudio de DBPC (n = 20), las personas con autismo demostraron una mejor reciprocidad conversacional con un investigador cegado después de una dosis única de propranolol.
En otro estudio de DBPC (n = 14), una dosis única de propranolol disminuyó el tiempo dedicado a mirar la boca durante el escaneo facial en individuos con autismo en comparación con los de desarrollo normal.
Los estudios han examinado los beneficios cognitivos y conductuales del propranolol, así como su efecto en los circuitos cerebrales. Diversos estudios encontraron que el propranolol en dosis única mejora el lenguaje.
Más estudios
En un pequeño estudio (n = 20) DBPC de adultos y adolescentes con autismo, el propranolol mejoró la velocidad de resolución de problemas de anagramas verbales con la mejora relacionada con la actividad autónoma y la ansiedad.
Aún así, en otro estudio DPBC pequeño (n = 14 individuos con TEA, 14 individuos control) en adultos y adolescentes con HFASD, el propranolol mejoró la fluidez de la categoría, pero no la fluidez de las letras.
Otro pequeño estudio DBPC (n = 14 adultos con HFASD, 13 controles TD) demostró que el propranolol mejora la memoria de trabajo pero no el control inhibitorio en una tarea de rendimiento continuo.
El efecto del propranolol en la actividad cerebral funcional se ha investigado en el autismo relación con la conectividad de red en estado de reposo. El primer estudio de este tipo (n = 10 adultos con autismo) demostró que el nadolol en dosis única, un beta-antagonista que no cruza la barrera hematoencefálica, no influyó en la conectividad funcional como el propranolol en dosis única, lo que demuestra que los cambios en la función cerebral no fueron el resultado de cambios periféricos en la función autónoma.
En un estudio más reciente de 15 adolescentes y adultos jóvenes con HFASD, el propranolol de dosis única moduló la red en modo predeterminado al disminuir la conectividad entre la red en estado de reposo en modo predeterminado y la corteza prefrontal medial dorsal y aumenta la conectividad entre el estado en reposo en modo predeterminado red y lóbulo temporal medial.
Rutas de oxitocina / vasopresina
Oxitocina
Este tratamiento es una de las áreas más activas de la investigación de tratamiento de drogas en autismo. Los estudios clínicos se han llevado a cabo de varias maneras: examinando el efecto de una dosis única o examinando el efecto del tratamiento prolongado.
Estudios de dosis de oxitocina única
Muchos estudios han examinado el efecto de la oxitocina en dosis única al ver los cambios en las mediciones específicas de la función social.
En un pequeño estudio (n = 15) DBPC de pacientes con autismo la oxitocina intravenosa redujo los comportamientos repetitivos. Un segundo estudio pequeño (n = 15) de adultos, la oxitocina intravenosa mejoró la comprensión del habla afectiva.
El resto de las pruebas de “desafío de oxitocina” ha utilizado un aerosol intranasal (IN). En un estudio (n = 16) DBPC de adolescentes, 18 o 24 UI de oxitocina mejoraron el rendimiento en la tarea asignada, particularmente en los más jóvenes que recibieron una dosis más baja.
En un estudio de DBPC (n = 32 individuos con autismo; 34 sanos), 24 UI aumentaron el tiempo de mirada a los ojos en una interacción en tiempo real, especialmente en aquellos con niveles de contacto visual más deteriorados al inicio del estudio.
Otro estudio DPBC (n = 29 individuos con autismo; 30 individuos control), 24 UI aumentaron la asignación de atención a las caras. La oxitocina también disminuyó el efecto de la ansiedad social basal.
Por lo tanto, la oxitocina parece mejorar el rendimiento de las personas con autismo en las tareas sociales, aquellas con una alta disfunción social al inicio del estudio.
Además, la combinación del tratamiento con una tarea específica puede representar una situación social un tanto artificial y no se traduce explícitamente en situaciones en tiempo real donde la necesidad de compromiso social no está planificada.
Tratamiento de oxitocina prolongada
En un estudio pequeño (n = 19) de DBPC, 24 UI de oxitocina IN dos veces al día durante 6 semanas mejoraron la Escala de comportamiento repetitivo revisada pero no el Análisis diagnóstico de precisión no verbal o el CGI en adultos con autismo.
En otro estudio temprano, ocho individuos varones adolescentes con autismo se sometieron a un aumento de dosis abierto de 8 UI a 24 UI, aumentando la dosis en 8 UI cada 2 meses. La mayoría mostró mejoras en la escala de reciprocidad de ADOS.
Varios estudios controlados demostraron hallazgos positivos. En un estudio DBPC (n = 20) de adultos varones con HFASD, 6 semanas de oxitocina mejoraron significativamente la reciprocidad social medida por el ADOS.
En un estudio cruzado de DBPC de tamaño mediano (n = 31), la oxitocina dos veces al día (12 UI AM, 24 UI PM) durante 5 semanas mejoró significativamente las puntuaciones de SRS.
Otros estudios no lograron encontrar resultados positivos: en un estudio DPBC de 5 días de tamaño mediano (n = 38) de individuos varones jóvenes con autismo, 12 UI o 24 UI de oxitocina IN administradas durante las sesiones de entrenamiento de interacción entre padres e hijos no mejoraron el reconocimiento de emociones, las habilidades de interacción social o general ajuste de comportamiento.
En otra investigación DBPC de tamaño mediano (n = 50) de individuos varones adolescentes, dos veces al día, 18 UI o 24 UI de oxitocina IN durante 8 semanas no mejoraron SRS o CGI-I.
Efecto de la oxitocina en los circuitos neuronales
En un pequeño estudio cruzado controlado con placebo en adultos (n = 14 individuos con autismo; n = 14 individuos control), 24 UI de oxitocina IN aumentaron la actividad de la amígdala derecha a estímulos faciales socialmente relevantes en autismo.
En un estudio de DBPC de tamaño mediano (n = 40) de adultos varones con HFASD, 24 UI de oxitocina IN aumentaron la actividad y el metabolismo neuronal y la conectividad con la corteza prefrontal medial, también mejoraron la capacidad de los participantes para usar -información verbal para emitir juicios sobre información social conflictiva.
En una investigación (n = 20) DBPC de varones con autismo, 24 UI de oxitocina IN mejoraron el rendimiento en la tarea de Sally-Anne y tuvieron mayor actividad en la ínsula anterior derecha, un área que está disminuida en la actividad de esta tarea en el autismo.
Un estudio clínico (n = 20) DBPC de tratamiento prolongado (6 semanas) con oxitocina resultó en una mejora de la conectividad funcional en estado de reposo.
Por lo tanto, en varios estudios funcionales de imágenes cerebrales, han demostrado que la oxitocina mejora la actividad, la conectividad y el metabolismo de regiones cerebrales involucradas en la cognición social.
Predictores de respuesta de oxitocina
Varios estudios han examinado el efecto de polimorfismos en respuesta al tratamiento con oxitocina:
En un estudio de 56 hombres jóvenes sanos, el polimorfismo rs3796863 de la proteína transmembrana involucrada en la secreción de oxitocina (gen CD38), personas con este polimorfismo tuvieron respuestas neuronales más marcadas a oxitocina.
En otro estudio de 20 adultos jóvenes con HFASD, el polimorfismo rs6791619 del gen del receptor de oxitocina (OXTR) predijo una mejora en los participantes masculinos con autismo para reducir las dosis de oxitocina (<21 UI)
En un interesante estudio de DBPC (31 individuos con autismo, 30 individuos de control) se encontraron varios factores para predecir las respuestas fisiológicas. Los niveles plasmáticos basales más altos de oxitocina predijeron una mayor respuesta al tratamiento en individuos con autismo.
Ensayos clínicos en curso de oxitocina
Hay 11 ensayos clínicos en curso que examinan la oxitocina IN para personas con trastorno del espectro autista.
Una investigación está determinando si 24 UI de oxitocina IN pueden mejorar 20 sesiones semanales de psicoterapia cognitivo-conductual de 60 minutos que se concentran en habilidades sociales o manejo del estrés en adultos varones con autismo.
Otros estudios: un estudio con 60 participantes y otro estudio con 40 participantes están usando dosis más altas (48 UI) mientras que una investigación compara directamente dosis bajas versus altas y una vez versus dos veces al día dosificación.
Los estudios que examinan la dosis y la frecuencia son particularmente importantes ya que existen pocos datos sobre la farmacocinética de la oxitocina IN.
De hecho, la anatomía nasal puede influir en la dinámica del flujo de aire, que influye en el suministro y depósito de oxitocina en las membranas mucosas, mientras que la vascularización puede influir en la absorción.
Un pequeño estudio de ocho hombres sanos sugiere que 26 UI de oxitocina IN da como resultado un aumento sustancial en los niveles plasmáticos en 30 minutos, con niveles que vuelven al valor inicial 90 minutos después de la administración en la mayoría de los individuos.
Otro estudio de 14 usuarios sanos de éxtasis encontró que 40 UI pero no 20 UI de oxitocina IN resultaron en un aumento significativo en los niveles plasmáticos en 30-60 min.
Vasopresina
El interés en la vasopresina, un neuropéptido estrechamente asociado con la oxitocina. Las variantes del gen del receptor de vasopresina 1A (AVPR1A) en humanos se han asociado con Asperger y se ha demostrado que la vasopresina intranasal (IN) modula las regiones del cerebro involucradas en el procesamiento de la información emocional.
Además, la eliminación, el rescate y la sobreexpresión de AVPR1A en roedores modulan la función social. Curiosamente, tanto los agonistas como los antagonistas de vasopresina se están estudiando en ensayos clínicos.
En un estudio de 19 adultos varones con HFASD, se infundieron por vía intravenosa 20 mg del potente y altamente selectivo antagonista del receptor V1a, RG7713. Se llevaron a cabo varias medidas exploratorias, pero solo una, la preferencia por orientarse al movimiento biológico, fue estadísticamente significativa.
Una investigación sobre el Antagonista de vasopresina para mejorar la comunicación social en el autismo (VANILLA) examinó otro antagonista del receptor V1a con buena disponibilidad oral conocido como RG7714 (Balovaptan).
El estudio VAINILLA
El estudio VANILLA fue un estudio grande (n = 223) multicéntrico de escalada de dosis de DBPC con tres dosis (1.5 mg, 4 mg, 10 mg), que evaluó la seguridad y la eficacia en adultos con autismo. En una presentación, se informó que el fármaco era seguro y, aunque el SRS no mostró un efecto significativo, las subescalas de comunicación y socialización VABS, mejoraron para dosis de 4 y 10 mg. Con estos resultados preliminares, Roche recibió la designación de terapia innovadora de la FDA para Balovaptan.
Actualmente, hay dos ensayos clínicos, ambos realizados en la Universidad de Stanford, que examinan el efecto de la vasopresina IN en Asperger. Un estudio clínico tratará con 12 UI o 16 UI dos veces al día durante 4 semanas, mientras que otro estudio examinará el efecto de 4 u 8 semanas de 16 UI en niños.
Ambos proporcionarán una evaluación integral de la cognición social, así como medidas estándar de cambio en los síntomas de Asperger. Los datos preliminares no publicados sugieren que la vasopresina IN mejora las puntuaciones de SRS y depende de los niveles basales de vasopresina en sangre, así como de la expresión de genes.
Agentes metabólicos
Metabolismo de folato
El tratamiento de las anomalías centrales de folato en el Asperger ha demostrado resultados prometedores. Las series de casos no controladas muestran que el tratamiento del autismo positivos para autoanticuerpos FRα con leucovorina cálcica mejora la comunicación, la interacción social, la atención y el comportamiento estereotípico.
Un estudio abierto de niños con ASD positivo para autoanticuerpos FRα (n = 44) y un estudio DBPC de una población general de ASD (n = 48) demostró que el calcio de leucovorina mejora principalmente la comunicación verbal, el lenguaje y el comportamiento. El estudio DPBC demostró una mejora significativa en ABC-SW que fue mayor que la mínima diferencia clínica importante, pero no mostró un efecto significativo en el SRS.
Metabolismo de cobalamina
En un estudio prospectivo abierto (n = 37) de metilcobalamina (75 µg / kg) inyectada por vía subcutánea cada 3 días combinada con ácido folínico oral (400 µg dos veces al día) durante 3 meses en niños con TEA que fueron preseleccionados para tener anormalidad metabolismo redox y metilación, se encontraron mejoras significativas en la subescala social de la VABS.
En un estudio DBPC de 8 semanas de duración de 50 niños de la población general con TEA, la motivación social medida por el SRS, junto con el CGI-I, mejoró significativamente con metilcobalamina inyectada por vía subcutánea (75 µg / kg cada 3 días) sin ácido folínico oral adicional.
N-acetil-L-cisteína
La N-acetil-L-cisteína (NAC), precursor del glutatión y reduce el glutamato cerebral, es útil para trastornos psiquiátricos y neurológicos, los estudios de resonancia magnética confirman que modula el glutamato cerebral.
Un pequeño estudio (n = 33) de 12 semanas de niños con autismo mostró que 900 mg de NAC tres veces al día mejoraron la irritabilidad ABC y la motivación social SRS y CGI-I.
En un estudio complementario de DBPC de tamaño mediano (n = 40) la risperidona, 600 mg de NAC dos veces al día disminuyeron significativamente la irritabilidad ABC pero no cambiaron ABC-SW.
En un estudio similar de risperidona de tamaño mediano (n = 40), los niños con autismo fueron tratados con hasta 900 mg de NAC diariamente. La N-acetil-L-cisteína redujo las subescalas de irritabilidad e hiperactividad ABC, pero no la subescala ABC-SW.
El SRS no mejoró en dos estudios de DBPC, el primer estudio de tamaño mediano (n = 48) y el otro estudio de tamaño pequeño (n = 16). Por lo tanto, estos datos sugieren que NAC puede ayudar con los síntomas de comportamiento, pero no con los síntomas sociales en niños con autismo.
Metabolismo de la tetrahidrobiopterina
Varios estudios han documentado mejoras en comunicación, capacidad cognitiva, adaptabilidad, habilidades sociales y expresión verbal con el uso de sapropterina, un sintético del BH4, en niños con trastorno del espectro autista.
En los dos estudios DPBC que midieron específicamente las habilidades sociales, el grupo de interacción social de CARS y las subescalas de Conciencia Social y Manierismo de Autismo de SRS mejoraron significativamente con BH4.
Curiosamente, un estudio abierto de biomarcadores (n = 10) sugirió que la respuesta a la sapropterina implica el metabolismo del óxido nítrico. Por lo tanto, es un tratamiento para niños con autismo, pero sigue siendo difícil acceder a el para su uso rutinario en el autismo
Metabolismo de carnitina
Se ha demostrado en estudios que los comportamientos básicos y de Asperger asociados mejoran con L-carnitina. Ambos estudios utilizaron CARS como la medida de resultado primaria y un estudio utilizó medidas adicionales, el CGI modificado.
La evidencia sugiere que la L-carnitina está deprimida en niños con autismo debido a un trastorno genético que causa su metabolismo anormal.
Sulforafano
El sulforafano fitoquímico, un extracto del brócoli, ha sido estudiado, en cáncer, por su capacidad para regular los mecanismos de protección fisiológicos celulares intrínsecos.
En un ensayo DBPC de 18 semanas de duración con 44 hombres jóvenes con autismo, aquellos que recibieron 50-150 µmol de sulforafano diario tuvieron una mejora significativamente mayor en el ABC y SRS, así como un mayor número de individuos tuvieron una mejora en la Escala de Impresión Clínica del Autismo de Ohio Subescala social. Cuatro semanas de interrupción del tratamiento resultaron en una recaída de las puntuaciones hacia los niveles de pretratamiento.
En un estudio abierto de niños y adultos jóvenes en una escuela para autismo, 12 semanas de sulforafano mejoraron significativamente el SRS. Los metabolitos urinarios asociados con el estrés oxidativo, aminoácidos, microbioma intestinal, neurotransmisores, hormonas y el metabolismo de la esfingomielina se correlacionan con la mejoría clínica.
Tratamientos de microbiomas
Los tratamientos dirigidos a los desequilibrios de microbiomas mejoran el comportamiento social. En un estudio cruzado de DBPC, un probiótico que contiene lactobacillus mejoró los comportamientos de Asperger, incluida la socialización, así como la consistencia de las heces y redujo las especies de Clostridium.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que este estudio tenía limitaciones significativas, incluida una alta variabilidad interindividual y una tasa de abandono extremadamente alta; de los 62 niños inscritos, solo 17 completaron el ensayo.
En otro estudio abierto de niños con Asperger y síntomas gastrointestinales tratados durante 21 días con un producto comercial Delpro® que contiene cinco cepas probióticas y el inmunomodulador Del-Immune V®, el 88% de los cuidadores informaron una mejora según lo medido por el Lista de verificación de evaluación del tratamiento del autismo.
Un reciente estudio abierto pequeño (n = 18) reemplazó la microbiota intestinal de niños, adolescentes y adultos con autismo utilizando la terapia de transferencia de microbiota.
Mejoría de otros síntomas y la relación con otros ácidos grasos
Además de una reducción significativa en los síntomas gastrointestinales, también se encontró una mejoría en las escalas CARS, ABC y SRS, lo que sugiere una mejora en los síntomas de autismo, particularmente los sociales.
El microbioma entérico produce ácidos grasos de cadena corta que se sabe que afectan el metabolismo y el comportamiento. Un estudio de nuestro laboratorio han demostrado que tanto el ácido propiónico como el butirato, dos de los ácidos grasos de cadena corta más abundantes, afectan el metabolismo mitocondrial únicamente en las líneas celulares de autismo y otros estudios demuestran que un subconjunto de niños con autismo tienen biomarcadores consistente con el modelo animal de Asperger inducido por ácido propiónico.
El butirato puede ser terapéutico para normalizar el comportamiento social en el autismo.
A pesar de la evidencia de una posible conexión entre el microbioma entérico y síntomas de autismo, cabe destacar que los mecanismos en los cuales el microbioma influye en el comportamiento todavía están siendo estudiados.
Desafíos en el diseño de ensayos clínicos para estudiar el autismo
La naturaleza heterogénea del autismo presenta desafíos únicos al realizar ensayos clínicos. Las personas con trastorno del espectro autista tienen una gran variación en el desarrollo intelectual y muchas tienen comorbilidades médicas comunes.
Los estudios deben considerarse con cautela, especialmente si no tiene un grupo de control. Los ensayos controlados cegados son particularmente importantes dada la respuesta compleja al placebo. Un estudio muy convincente demostró que los factores basales, incluidos el comportamiento disruptivo, el estado de ánimo y la tensión del cuidador, fueron predictores negativos significativos de la respuesta al placebo.
Otro factor que se reconoce es la respuesta nocebo donde los individuos demuestran efectos adversos al placebo. Los estudios longitudinales son vulnerables al sesgo dependiendo de cómo se manejen los abandonos, lo que resulta en una evaluación potencial de una población seleccionada.
A pesar de las limitaciones, los estudios dan información útil, como determinar qué medida de resultado o subpoblación podría ser más sensible al efecto del tratamiento.
La selección de una medida de resultado es importante. Algunos estudios se centran en un resultado específico, mientras que otros utilizan una multitud de medidas de resultado primarias y / o secundarias. Esto es problemático y puede provocar un error.
Las terapias educativas y conductuales suelen cambiar durante todo el año y pueden estar ausentes durante las vacaciones de verano. Además de recibir una terapia inconsistente, las personas con TEA comúnmente tienen dificultades con los cambios en la rutina.
Resumen
Los déficits sociales definen el Asperger y resultan en una discapacidad significativa. En general, la función social es un resultado complejo de estudio y las personas con autismo requieren consideraciones especiales en los ensayos clínicos.
Aunque actualmente no existen medicamentos aprobados por la FDA para el déficit social en autistas, varios agentes demuestran ser prometedores para tratar este síntoma. La oxitocina y el propranolol son agentes particularmente prometedores sometidos a una investigación activa.
El Balobaptan, recibió la designación de terapia innovadora de la FDA.
Los agentes que abordan los síntomas centrales de Asperger, como la terapia con bumetanida y microbiota, también tienen el potencial de mejorar la función social.
Fuente del artículo: Springer Link
