El metabolismo se refiere a todos los procesos físicos y químicos del cuerpo que convierten o usan energía, gracias a las cuales se generan todos los compuestos que van a formar:

• Órganos.
• Tejidos.
• Energía.
• Vitaminas.
• Enzimas.
• Proteínas.
• Aminoácidos.

Estos procesos están interrelacionados, y son la base de la vida a escala molecular, permiten las diversas actividades de las células: Crecimiento, reproducción, homeostasis, sinapsis, entre miles de procesos esenciales.

¿Qué significa un error congénito del metabolismo o ECM?

Cuando existe un error congénito del metabolismo, alguna de estas reacciones no se produce tan eficazmente como sería de esperar y, los compuestos anteriores a la
reacción se acumulan, mientras que los que debieran formarse estarán
disminuidos.

La prueba talón o el cribado metabólico neonatal, asegura la detección precoz de enfermedades hereditarias del metabolismo.

En éstos procesos metabólicos que éste alterados, la vía genética que los codifica no va a dar las instrucciones adecuadas, por lo que existirán ciertos cambios en el paso a paso antes y después de algún proceso, en comparación con otra persona.

Tipos de errores congénitos del metabolismo

Fenilcetonuria (PKU) e hiperfenilalaninemia (HPA)

La fenilcetonuria es uno de los errores congénitos del metabolismo más frecuentes y mejor conocidos, que afecta a 1 de cada 10 mil recién nacidos. Es un error congénito del metabolismo de la fenilalanina.

La fenilalanina tiene su propia vía metabólica, por la cual es capaz de formar un aminoácido muy parecido a ella, la tirosina, gracias a la acción de una enzima, la fenilalaninahidroxilasa (PAH). La PAH para funcionar correctamente requiere la ayuda indispensable de una coenzima, la tetrahidrobiopterina (BH4).

Tenemos la influencia de dos factores (una enzima y una coenzima) en esta vía para formar un compuesto esencial la tirosina, un error en alguno de ellos generará:

1. Deficiencia de Tirosina.
2. Acumulación de la fenilalanina en todos los tejidos y células.
   • Elevación de su concentración en sangre (hiperfenilalaninemia).
3. Acumulación de fenilcetonas en orina, que son compuestos que se forman a partir de la fenilalanina.
   • Elevación de su concentración en orina (fenilcetonuria o PKU).

La tirosina, es un precursor de:

• Las hormonas de la tiroides.
  • Precursora en procesos de crecimiento, desarrollo y reproducción.
• Catecolaminas (la adrenalina, la dopamina, la noradrenalina)
  • Regulan los estados de ánimo, por lo que niveles bajos conllevan a sufrir de ansiedad o depresión.
  • Regula la sinapsis en el sistema nervioso central (SNC) y en el sistema nervioso periférico.
• Melanina
  • Da color al pelo y a la piel.
  • Protege de las radiaciones ultravioletas.

Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (leucinosis)

Se define por la eliminación a través de los fluidos corporales, de cantidades anormalmente elevadas de los aminoácidos leucina, isoleucina y valina. En el caso de la orina tiene un olor que recuerda el de jarabe de arce, por este motivo se le atribuye el nombre a ésta enfermedad

Está originada por un error innato del metabolismo que provoca la acumulación de éstos aminoácidos en especial la leucina, que ocasiona daño cerebral grave, debe ser diagnosticado a tiempo, o corre el riesgo de generar secuelas neurológicas de carácter permanente.

El trastorno se hereda por herencia autosómica recesiva (requiere dos padres portadores de la mutación), y se presenta con muy poca frecuencia, alrededor de un caso por cada 185.000 nacimientos vivos, por lo que está considerada una enfermedad rara.

El error se halla en un proceso de degradación llamado descarboxilación oxidativa irreversible que es mediada por un complejo multienzimático que se conoce como BCKD (branched chain keto acid dehydrogenase).

En la enfermedad de jarabe de arce existe una actividad deficiente de BCKD provocada por mutaciones que afectan a los genes que codifican este complejo enzimático, que pueden estar situadas en regiones específicas de cuatro cromosomas:

• Cromosoma 1 (p31).
• Cromosoma 6 (p21-22).
• Cromosoma 7 (q31-q32).
• Cromosoma 19 (qB1).

Al estar alterado este complejo de enzimas, no se degradan los aminoácidos provocando la acumulación en el organismo de moléculas tóxicas, principalmente leucina y su cetoácido α-cetoisocaproico.

Las altas concentraciones de estas sustancias interfieren con el funcionamiento de las células cerebrales, sobre todo neuronas y astrocitos, ocasionando daño cerebral, con alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico que llevan a hiponatremia inducida y consecuentemente a edema cerebral.

Debido a la heterogeneidad de las mutaciones, la expresión de la enfermedad es variable y existen varias formas de presentación clínica: Clásica, Intermedia, Intermitente, Sensible a Tiamina y la Deficiencia E3.

Cada una de estas formas tiene síntomas, período de inicio de síntomas y una cantidad determinada de Leucina acumulada.

Defecto en el ciclo de la urea

El ciclo de la urea tiene seis reacciones que pueden generar un ECM, todas tienen como fin eliminar el exceso de amonio que se genera cuando se degradan los aminoácidos y los compuestos nitrogenados.

Una falla de una de esas seis enzimas, o una falla en el transporte de la urea, conllevará a una acumulación de este compuesto “basura” que debe ser eliminado por vía renal. Se genera por la deficiencia de las enzimas:

• Enzimas mitocondriales (hiperamoniemia severa):
  • N-acetilglumato sintetasa (NAGS).
  • Carba-milfosfato sintetasa (CPS).
  • Ornitin carbamil transferasa (OCT).
• Enzimas citoplásmicas:
  • Argininsuccinato sintetasa (AS).
    • Citrulinemia.
  • Argininsuc-cinato liasa (AL).
    • Aciduria argininsuccínica.
  • Arginasa.
    • Argininemia.

Acidemia propiónica

Es un trastorno de la degradación de las proteínas, que provoca una acumulación en plasma, orina y tejidos del ácido propiónico y sus derivados. Posee una prevalencia de 1 por cada 1oo mil recién nacidos vivos en todo el mundo.

Es un trastorno de herencia autosómica recesiva, que se genera por la deficiencia de la enzima mitocondrial propionil-CoA carboxilasa (PCC).

Causando la acumulación de ácido propiónico y otros compuestos que derivan de él, los cuales son todos tóxicos, sumado a ésto se acumula también el amonio y el lactato, también tóxicos.

Todos heredamos de nuestros padres la información correcta o alterada que determina que se realice cada una de las reacciones del metabolismo de nuestro cuerpo.

Esta deficiencia de actividad de la PCC se produce debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en los genes de PCCA o PCCB que codifican diferentes subunidades de la enzima, provocando fallas en la misma, llevando a que no realice su función de manera adecuada.

Los padres podrán darse cuenta cuando el bebé comienza a alimentarse, las proteínas de la leche se degradan y liberan todos los aminoácidos, algunos de los cuales no se degradan bien debido al defecto.

Entonces el ácido propiónico y sus derivados, así como también el amonio y el lactato comienzan a acumularse. El niño se intoxica con todos estos productos tóxicos, presentando:

• Rechazo del alimento.
• Vómitos.
• Deshidratación.
• Trastornos del tono muscular.
• Somnolencia.
• Puede incluso llegar al coma.

Pueden aparecer complicaciones a largo plazo como retraso mental, trastornos del movimiento, pancreatitis y cardiomiopatías.

El tratamiento está basado en una dieta restrictiva según la tolerancia individual de ciertos aminoácidos, aunque éstos son indispensables para la formación de proteínas que constituirán el cuerpo del recién nacido, por lo que se aportan mediante una fórmula especial que no contiene los aminoácidos precursores del ácido propiónico: valina, isoleucina, metionina y treonina.

Además, se eliminarán los productos tóxicos mediante la carnitina, que los convierte en no tóxicos y los elimina por la orina.

Déficit de 3-metil-crotonil-CoA-carboxilasa (3-MCCC)

Es un trastorno de herencia autosómica recesiva del metabolismo de la leucina caracterizado por un cuadro clínico muy variable que va desde crisis metabólicas en la infancia hasta adultos asintomáticos.

En Europa se estima posee una prevalencia de  1 de cada 30 mil -50 mil recién nacidos vivos, con los programas de cribado neonatal (prueba talón) basados en espectrometría de masas.

Estas pruebas diagnósticas nos han abierto los ojos a una elevada frecuencia de este trastorno, lo que ha hecho que en la actualidad represente la aciduria orgánica más común en algunas poblaciones.

La 3-MCCD se debe a mutaciones en los genes MCCC1 (en 3q27.1) o MCCC2 (en 5q12-q13). Estos dos genes codifican la subunidad α-MCCasa y la subunidad β-MCCasa, que juntas catalizan una parte del catabolismo de la leucina.

Esto conlleva a una reducción o ausencia de la actividad 3-MCC que resulta en una acumulación de subproductos tóxicos de la Leucina, causando la sintomatología clínica.

La mayoría de los pacientes sintomáticos muestran un crecimiento y desarrollo normal hasta que presentan una crisis metabólica aguda, normalmente tras una infección menor, ayuno o la introducción de una dieta rica en proteínas, entre las edades de 2 meses- 3 años. Con síntomas comunes como:

• Vómitos.
• Apnea.
• Coma.

Existen raros casos que han presentado anomalías neurológicas:

• Síndrome metabólico
• Hemiparesia.
• Encefalopatía.
• Debilidad generalizada.
• Hipotonía muscular.
• Retraso en el desarrollo.

Entre los episodios de crisis metabólica los pacientes son normalmente asintomáticos. Algunos pacientes con 3-MCCD pueden no desarrollar síntomas hasta la edad adulta, manifestándose con debilidad y fatiga, mientras que otros pueden no mostrar nunca síntomas.

Se recomienda evitar el ayuno y cualquier condición de estrés (incluye infecciones y sepsis) que pueda desencadenar la sintomatología (principalmente en lactantes y niños pequeños).

E muy importante la monitorización regular de las concentraciones de carnitina libre en los controles semestrales o anuales, y también durante el curso de cualquier enfermedad.

Metabolismo de las purinas y pirimidinas

• Deficiencia de adenosina deaminasa (ADA)

Consiste en un trastorno en el metabolismo de las purinas que conduce a una inmunodeficiencia combinada grave (IDCG). La falla en la actividad relacionada con esta enzima genera la acumulación de metabolitos tóxicos que afectan la diferenciación celular, la viabilidad y la funcionalidad de los linfocitos.

También desencadena ciertas complicaciones a nivel de los sistemas:

• • Hepático.
  • Renal.
  • Músculo esquelético
  • Neurológico
    • Sordera
    • Retraso del crecimiento
    • Convulsiones

Si la respuesta inmune no es restaurada, los niños con esta enfer-medad raramente sobreviven, por lo cual es importante consi-derar la deficiencia de ADA, en niños con dificultad paraganar peso, infecciones recurrentes y anormalidades esqueléti-cas. La deficiencia de ADA presenta características clínicas einmunológicas que no se observan en otras inmunodeficien-cias, datos que pueden orientar el diagnóstico y terapia opor-tuna. Esta revisión aborda los hallazgos clínicos, patológicos,moleculares y de tratamiento descritos en esta enfermedad.

• Deficiencia de adenilosuccinato liasa
• Deficiencias de dihidropirimidina deshidrogenasa y dihidropirimidinasa

Aciduria 4-hidroxibutírica o defecto de succínico semialdehído deshidrogenasa

El tratamiento es con Vigabatrina,

Deficiencia de antiquitina

Existe un error congénito del metabolismo (ECM) que cursa con epilepsia refractaria que mejora con el tratamiento de por vida con piridoxina (vitamina B6), se dice que es un ECM porque existe una deficiencia de una enzima llamada α-aminoadípico semialdehido deshidrogenasa ó Antiquitina. Todo ésto es debido a mutaciones en el gen ALDH7A1, que codifica a esta enzima.

Su prevalencia se estima en 1 recién nacido afectado por cada 20mil a 600 mil recién nacidos vivos, según las áreas geográficas y las posibilidades diagnósticas de cada país.

La deficiencia de antiquitina se transmite con un tipo de herencia autosómica recesiva, es decir, ambos padres suelen ser portadores de una mutación en el gen ALDH7A1, aunque no padecen ninguna manifestación clínica por ello.

La deficiencia de vitamina B6, genera graves consecuencias reversibles con tratamiento, ya que ésta actúa como coenzima en numerosas reacciones de transaminación y descarboxilación de aminoácidos y precursores de neurotransmisores.

Por otra parte, se acumula también ácido pipecólico en el cerebro, que puede contribuir a las convulsiones, ya que es un modulador inhibitorio del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA)

Defecto de folato a nivel cerebral

Encontramos descripciones de pacientes que muestran una sintomatología propia de un TEA y que con frecuencia mejoran al recibir tratamiento con ácido folínico.

Deficiencia de Creatinina

Un error en el metabolismo conocido desde los inicios de las investigaciones sobre el TEA, es la Deficiencia creatina cerebral, dependiendo del defecto es posible una respuesta al tratamiento con suplementación de carnitina y restricción de arginina con cierta mejoría clínica.